Актуальные вопросы лечения стенокардии

16.05.2024 Фармакология  Нет комментариев

1. Введение

В годы полного торжества концепции «ИБС», когда диагноз «атеросклероз» был вытеснен из врачебного обихода, мы лечили больных стенокардией с помощью «антиангинальных» средств. Тем не менее, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в России постоянно и упорно росла. И только в последние годы наша медицинская практика медленно и робко воспринимает концепцию стратегических целей лечения стенокардии, как одной из частных форм коронарного атеросклероза.

Признание этой концепции и, главное — продолжительное, с хорошим комплайнсом со стороны больного, комплексное лечение, не только избавляет больного от приступов стенокардии, но и реально уменьшает сердечно-сосудистую смертность и обеспечивает благоприятное течение болезни с мéньшим числом осложнений и обострений, снижением потребности в хирургических вмешательствах на сосудах сердца и повторных госпитализациях.

Каков алгоритм действия врача в отношении больного с ИБС и ангинальным синдромом?

В первую очередь следует оценить тяжесть клинического состояния и форму ИБС. Если у врача появляется подозрение или имеется уверенность в том, что у больного острый коронарный синдром (ОКС), его немедленно нужно госпитализировать. Если этот диагноз неприменим к больному, нужно оценить класс тяжести стенокардии. При IV классе тяжести (стенокардия малых усилий, ночные приступы, возможно — с острой левожелудочковой недостаточностью) больной также подлежит госпитализации, но в плановом порядке, в течение ближайших дней. Ближайший прогноз у подобного больного крайне неблагоприятный, возможно ему потребуется не только интенсивное комплексное медикаментозное, но и кардиохирургическое вмешательство. Эти вопросы должны решаться в стенах кардиологического отделения.

У больных, не нуждающихся в госпитализации, следует оценить наличие и выраженность факторов риска и сопутствующих заболеваний, и определить прогностический индекс по широко известным таблицам риска развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений в ближайшие 10 лет (для европейских стран с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, включая Россию) Европейского Общества Кардиологов (EOK, 2003). Эти таблицы переведены на русский язык и рекомендуются для применения Всероссийским научным обществом кардиологов (ВНОК, 2004).

2. Вторичная профилактика у больных со стабильной стенокардией

При лечении больных ИБС задачи стратегического плана решаются в рамках программы вторичной профилактики. К ним относятся: предотвращение преждевременной смерти, торможение прогрессирования и достижение частичного регресса атеросклероза коронарных артерий, предупреждение клинических осложнений и обострений болезни, уменьшение числа и сроков госпитализации, особенно срочной.

2.1. Немедикаментозная вторичная профилактика

Включает следующие мероприятия: антиатеросклеротическую диету, прекращение курения, снижение АД, снижение уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП, повышение физической активности (применение тренирующих физических нагрузок), нормализацию веса и уровня сахара в крови. Однако, как показали результаты специально проведенного исследования Euroaspire-II, в Европе эти рекомендации по профилактике ИБС на самом деле применяются далеко не всеми (Simoons M.L., 2003).

Во время очередного визита пациента к врачу следует оценить не только жалобы пациента и его состояние, но и способность, желание и умение больного однозначно и тщательно выполнять все предписания врача (устранение факторов риска, соблюдение диеты, своевременный и правильный прием лекарств и т.д.). Обучение больного этим приемам осуществляется лечащим врачом или в «Школах для больных ИБС и их родственников».

2.2. Медикаментозная вторичная профилактика

2.2.1. Ацетилсалициловая кислота и другие антиагреганты

Цель применения антиагрегантов — предотвращение острых тромбозов артерий (вследствие повышения агрегационной способности тромбоцитов), ведущих к внезапной смерти, инфаркту миокарда (ИМ), ОКС, инсульту и смерти от них. В России главным средством для достижения этих целей является ацетилсалициловая кислота. Согласно современным международным и российским рекомендациям, все больные ИБС при отсутствии противопоказаний должны принимать ацетилсалициловую кислоту в дозе 75–325 мг в день, независимо от наличия кардиальных симптомов (АСС/АНА,1999, 2003; Лупанов В.П, 2005).

Доказано, что назначение ацетилсалициловой кислоты больным стабильной стенокардией снижает риск развития сердечно-сосудистых осложнений на 33–50%, риск развития повторного инфаркта миокарда на 20–40% (ЕОК, 2004).

Исследование CAPRIE (1996) и более поздние исследования (BMJ, 2002; Patrono et al., 2004) выявили преимущества длительного приема клопидогреля перед ацетилсалициловой кислотой у тяжелых категорий больных — с инфарктом миокарда, инсультом в анамнезе, с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей, с сахарным диабетом. Препарат оказался более эффективным в снижении комбинированного риска ишемического инсульта, острого инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти.

Надежды, связанные с длительным применением комбинации клопидогреля с ацетилсалициловой кислотой у стабильных больных с высоким риском атеротромботических осложнений, к сожалению, пока не оправдались. Комбинированная терапия этими препаратами показала свои преимущества лишь при «обострениях» атеротромбоза, каковыми являются ОКС, а также чрескожные коронарные вмешательства.

Тиклопидин ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную АДФ, тромбином, коллагеном, тромбоксаном А2 и фактором агрегации тромбоцитов. Помимо этого, тиклопидин уменьшает вязкость крови, ингибируя агрегацию эритроцитов и уменьшая концентрацию фибриногена плазмы. Несмотря на антиагрегационные свойства, тиклопидин не влияет на прогноз при стабильной стенокардии. Побочные действия: диспептические явления, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопеническая пурпура — встречаются чаще, чем при назначении клопидогреля. В настоящее время тиклопидин в сочетании или в качестве альтернативы ацетилсалициловой кислоте рекомендуют назначать лишь при непереносимости или недоступности клопидогреля в дозе 250–500 мг/сут.

2.2.2. Бета-адреноблокаторы

Антиишемическое действие бета-адреноблокаторов проявляется вследствие:

— снижения потребления кислорода миокардом за счет уменьшения ЧСС, силы сердечных сокращений и сАД;

— увеличения доставки кислорода за счет уменьшения конечного дАД и удлинения диастолы;

Через 1–3 ч после приема бета-адреноблокатора переносимость физических нагрузок повышается на 20–30% без развития стенокардии. Бета-адреноблокаторы увеличивают выживаемость после инфаркта миокарда на 22% и уменьшают частоту повторных инфарктов на 27% (Yusuf S. et al., 1985; ЕОК, 2006).

В таблице 1 показана связь фармакологических эффектов бета-адреноблокаторов с риском смертности у больных после инфаркта миокарда. Как видно, у больных, перенесших инфаркт миокарда, наиболее выраженное кардиопротективное действие оказывают липофильные препараты (ацебутолол, тимолол, пропранолол, карведилол и метопролол; снижение относительного риска смерти в среднем на 30%) и препараты без внутренней симпатомиметической активности (метопролол, пропранолол и тимолол — снижение в среднем на 28%).

Таблица 1

Связь фармакологических эффектов бета-адреноблокаторов с риском смерти у больных после инфаркта миокарда (Reiter M.J., 2004)

Препарат Селективность ВСМА Альфа-блокада Липофильность Число больных Снижение относительного риска смерти, %
Ацебутолол С 0 0 ++ 607 51*
Тимолол НС 0 0 ++ 2084 41*
Пропранолол НС 0 0 +++ 6366 29*
Карведилол НС 0 + ++ 1959 23*
Метопролол С 0 0 ++ 5208 20*
Алпренолол НС + 0 + 949 17
Окспренолол НС + 0 ++ 3812 9
Пиндолол НС +++ 0 ++ 529 4
Атенолол С 0 0 0 154 0
С — селективный, НС — неселективный, ВСМА — внутренняя симпатомиметическая активность.
* — разница достоверна.
«+» — степень выраженности свойств: + — слабая, ++ — средняя, +++ — выраженная.

В терапевтических дозах бисопролол более селективен, чем бетаксолол, атенолол, метопролол. У бисопролола отношение β2 к β1 блокирующей активности (индекс β1-селективности) составляет 1:75, в то время как у атенолола и бетаксолола — 1:35, метопролола — 1:20. Зависимость фармакокинетики бисопролола от дозы носит линейный характер, индивидуальные и межиндивидуальные колебания ее невелики, что обеспечивает постоянное и предсказуемое терапевтическое действие препарата .

Особенности метаболизма бисопролола определяют его клинические преимущества: возможность приема один раз в сутки, отсутствие необходимости коррекции дозы при патологии печени и почек, у пожилых пациентов, при совместном применении с другими лекарственными препаратами, а также высокая безопасность лечения пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как сахарный диабет, ХОБЛ, патология периферических артерий.

Из современных бета-адреноблокаторов заслуживает внимания карведилол, который обладает β- и α1-адреноблокирующими, а также антиоксидатными свойствами. Благодаря артериальной дилатации, он снижает постнагрузку на сердце и тормозит нейрогуморальную вазоконстрикторную активацию сосудов и сердца. Препарат обладает выраженным антиангинальным и пролонгированным антигипертензивным эффектом, поэтому с успехом применяется при сочетании ИБС и артериальной гипертензии. Из бета-адреноблокаторов с вазодилатирующими свойствами, у карведилола обнаружено кардиопротекторное действие при хронической сердечной недостаточности. Препарат безопасен у больных с систолической дисфункцией левого желудочка (фракция выброса менее 30–40%) Ослабление нейрогуморальной стимуляции сердца при лечении бета-адреноблокаторами не только не ухудшает сократимость миокарда, но даже способствует улучшению гемодинамики у больных с хронической сердечной недостаточностью.

Небиволол представляет собой β1-селективный адреноблокатор пролонгированного действия без собственной симпатомиметической активности. При приеме в дозе 5 мг 1 раз в сутки он оказывает выраженный гипотензивный эффект в течение 24 ч. Препарат обладает дополнительным вазодилатирующим эффектом. Благодаря коронародилатирующему действию он оказывает кардиопротективный эффект при ишемии миокарда и антифибрилляторное действие. Ему свойственны антиагрегантный и ангиопротективный эффекты (антипролиферативное действие, торможение атеросклероза). У больных с сердечной недостаточностью небиволол улучшает системную и внутрисердечную гемодинамику: повышает фракцию выброса, снижает пост- и преднагрузку. Одним из важных механизмов действия небиволола является доказанная модуляция выделения оксида азота (NO) эндотелием сосудов, что делает патогенетически обоснованным его применение у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями на фоне сопутствующей патологии.

В рутинной клинической практике из-за настороженного отношения врачей к бета-адреноблокаторам, эти эффективные препараты применяются реже, чем необходимо. Причем частота их применения становится особенно низкой именно в группах высокого риска, т.е. у больных, лечение которых может дать максимальный клинический эффект (Перепеч Н.Б., Михайлова И.Е., 2004).

2.2.3. Гиполипидемические средства

Доказано, что прием гиполипидемических препаратов (в основном статинов) улучшает отдаленный прогноз жизни больного ИБС. Эти средства обязательно должны входить в комбинированную терапию всех больных со стенокардией. В таблице 2 показано влияние различных статинов на уровень холестерина ЛПНП.

Таблица 2

Влияние различных статинов (ингибиторов ГМГ КоА редуктазы) на уровень холестерина ЛПНП (Jones P.H., 2003)

Действующее вещество Доза, мг Снижение уровня холестерина ЛПНП, %
Ловастатин 40 25
Флувастатин 40 29
Правастатин 40 28
Симвастатин 80 46
Симвастатин 40 38
Аторвастатин 80 52
Аторвастатин 40 47
Розувастатин 40 55
В последнее время в клиническую практику внедряется розувастатин. По гиполипидемической активности он превосходит другие статины (снижение уровня холестерина ЛПНП на 55%). Внутрикоронарное УЗИ позволило установить, что при его приеме через 1 год происходит стабилизация коронарного атеросклероза с частичным его регрессом (Nissen S.E. et al., 2006).

Показаниями к приему статинов является само наличие ИБС независимо от уровня липидемии (за исключением случаев, когда уровень холестерина ЛПНП <2,5 ммоль/л).

Лечебное действие статинов связано со стабилизацией атеросклеротических бляшек, уменьшением их наклонности к разрыву, улучшением эндотелиальной функции, уменьшением наклонности коронарных артерий к спастическим реакциям, подавлением реакции воспаления. Статины положительно влияют на ряд показателей, определяющих наклонность к образованию тромбов — вязкость крови, агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, концентрацию фибриногена. По данным крупных многолетних исследований, среди больных, принимавших статины в течение 5 лет, происходило снижение общей смертности на: 30% — Скандинавское исследование 4S, симвастатин; 43% — исследование GREASE, аторвастатин; 23% — исследование LIPID, правастатин. Еще более существенно снижалась коронарная и/или сердечно-сосудистая смертность (например в Скандинавском исследовании 4S — на 42%) (Аронов Д. М., 2000).

В недавно проведенном масштабном эпидемиологическом и фармакоэпидемиологическом клиническом исследовании АТР (Angina Treatment Pattern) было показано, что в большинстве случаев в Российской Федерации отсутствует адекватный контроль липидного обмена у лиц с факторами риска ИБС и у пациентов со стабильной стенокардией, а также отсутствует адекватная терапия гиперлипидемии современными лекарственными препаратами (Оганов Р.Г. и соавт., 2003).

Статины являются наилучшим средством для восстановления нарушенных функций эндотелия артерий, играющих весьма важную роль как в самом атерогенезе, так и в формировании осложнений и прогрессировании коронарного атеросклероза. Они быстро и значимо восстанавливают вазодилатирующую способность венечных артерий, внося определенный вклад в лечение собственно синдрома стенокардии (Аронов Д.М., 2004).

2.2.4. Ингибиторы АПФ

В последние годы показания к использованию ингибиторов АПФ существенно расширены. В частности, выявлены противоишемические свойства препаратов этой группы, накапливается опыт их применения для лечения стабильной стенокардии, при сопутствующей гипертрофии миокарда левого желудочка. Ингибиторы АПФ потенциально могут предупредить или даже вызвать частичное обратное развитие этих патологических изменений. В последнее время показана потенциальная способность ингибиторов АПФ замедлять прогрессирование периферического атеросклероза, уступающая, однако, эффективности статинов. Ингибиторы АПФ могут улучшать функциональное состояние эндотелия, что может сказаться на течении заболевания в т.ч. при сопутствующей артериальной гипертензии и сердечной недостаточности. Имеются данные, что положительные эффекты ингибиторов АПФ могут наблюдаться и в группах больных ИБС без дисфункции левого желудочка, с высоким риском развития «коронарных событий». Кроме того, в ряде исследований показано достоверное снижение заболеваемости ИБС и смертности у больных сахарным диабетом на фоне лечения ингибиторами АПФ. Предполагается, что эффекты ингибиторов АПФ на «коронарные события» могут быть связаны с их ангиопротективным и антипролиферативным эффектом, включающим регрессию и предотвращение атеросклероза. Ингибиторы АПФ показаны при лечении больных ИБС в сочетании с артериальной гипертензией, сахарным диабетом, перенесших инфаркт миокарда или имеющих признаки сердечной недостаточности (ВНОК, 2004), вследствие противодействия процессу ремоделирования левого желудочка. На фоне приема ингибиторов АПФ снижается частота инсультов. В связи с этим следует стремиться применять данный класс препаратов у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения, в т.ч. при сохраненной функции левого желудочка. Обобщение результатов исследований, где ингибиторы АПФ применялись у больных, перенесших инфаркт миокарда, выявило уменьшение риска смерти на 7%. Кроме того, в ряде исследований показано достоверное снижение заболеваемости ИБС и смертности у больных сахарным диабетом на фоне лечения ингибиторами АПФ (Метелица В.И., 2005).

К ингибиторам АПФ относятся каптоприл, эналаприл, периндоприл, фозиноприл, лизиноприл, квинаприл, рамиприл и др.

Целью исследования EUROPA (2003) была оценка влияния периндоприла на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, частоту развития инфаркта миокарда и остановку сердца у больных со стабильным течением ИБС. После рандомизации 6110 больных получали на протяжении 4 лет периндоприл в дозе 8 мг/сут и 6108 больных — плацебо. Применение периндоприла по сравнению с плацебо статистически значимо снижало основной комбинированный показатель смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, частоту развития несмертельного инфаркта миокарда или остановки сердца с успешной реанимацией (снижение относительного риска в среднем составило 20%, при 95% доверительном интервале — от 9 до 29%). Положительный эффект начинал проявляться через 1 год (снижение относительного риска на 10%), а затем постоянно увеличивался на протяжении всего периода наблюдения (в среднем — 4,2 года). Согласно результатам исследования EUROPA, терапия периндоприлом позволяет предотвратить все неблагоприятные исходы стабильной ИБС.

В исследовании HOPE (Heart Outcome Prevention Evaluation) с участием 9297 человек доказана профилактическая польза ингибитора АПФ рамиприла у лиц с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (Yusuf S. et al., 2000). Пациенты в исследовании НОРЕ были старше 55 лет, с факторами сердечно-сосудистого риска; помимо ИБС (80%), инсульта, периферического атеросклероза или сахарного диабета (38,4%), артериальной гипертензией страдали 47%. Через 1 год после рандомизации в группе активного лечения рамиприл в дозе 10 мг/сут принимали 82,9% пациентов. Гиполипидемические препараты принимали только 29% участников. Рамиприл достоверно снизил на 22% комбинированный риск инфаркта, мозгового инсульта и смерти от сердечно-сосудистых осложнений.

Исследования НОРЕ и ЕUROPA убедительно доказали протективное действие ингибиторов АПФ на сосуды у больных коронарной болезнью сердца и другими формами атеросклероза.

3. Антиангинальная терапия

Целью собственно антиангинальной терапии является уменьшение числа приступов стенокардии в течение суток вплоть до полного их устранения. Это дает возможность больному быть в повседневной жизни достаточно активным, не чувствовать жизненного дискомфорта в связи с многими ограничениями, предшествовавшими лечению. Подобные изменения физического и психологического статуса больного объективно приводят к существенному улучшению качества его жизни. Кроме того, во многих случаях симптоматическая терапия позволяет больному продолжать профессиональную деятельность, если она не сопряжена с тяжелым физическим трудом. Основным недостатком даже эффективной антиангинальной терапии является то, что она не оказывает влияния на смертность и продолжительность жизни больных. С другой стороны, некоторые из применяемых для антиангинальной терапии ЛС (например бета-адреноблокаторы) используются с успехом и для длительной вторичной профилактики, достоверно предотвращая смертность и существенно улучшая течение ИБС. В то же время большинство средств, используемых для вторичной профилактики, а также некоторые немедикаментозные методы (например физические тренировки) обладают достаточно выраженным антиангинальным эффектом. Аддитивность эффектов симптоматической терапии и мероприятий по вторичной профилактике облегчает и ускоряет наступление клинических эффектов обоих направлений — лечения и вторичной профилактики.

3.1. Антагонисты кальция (блокаторы кальциевых каналов, БКК)

БКК, наряду с выраженными антиангинальными (антиишемическими) свойствами, могут оказывать дополнительное антиатерогенное действие (стабилизация плазматической мембраны, препятствующая проникновению свободного холестерина в стенку сосуда), что позволяет назначать их больным стабильной стенокардией с поражением артерий различной локализации.

К I поколению БКК относятся нифедипин, верапамил и дилтиазем. Эти препараты существенно отличаются по химическому строению, местам связывания на кальциевых каналах, а также по тканевой сосудистой специфичности. Однако относительно короткий период действия, нежелательный отрицательный инотропный эффект, способность к замедлению AV-проводимости (верапамил), отсутствие или недостаточность тканевой специфичности, а также побочные эффекты способствовали появлению новых препаратов группы БКК.

Препараты II поколения из группы БКК (низолдипин, нимодипин, нитрендипин, исрадипин, фелодипин, амлодипин, никардипин) более активны и специфичны для определенных тканей и обладают более продолжительным действием (амлодипин, низолдипин, фелодипин и др.). К положительным свойствам БКК II поколения относят бóльшую тропность к органам и сосудистым областям, пригодность для профилактического применения, ослабление многих побочных эффектов, характерных для препаратов I поколения, а также появление препаратов с новыми дополнительными свойствами, например антиагрегантной активностью в отношении тромбоцитов. Верапамил и дилтиазнм эффективны у больных, перенесших первый инфаркт миокарда, только в отсутствие у них нарушений функции левого желудочка. Дигидропиридины (нифедипин), по-видимому, могут вызывать нежелательные явления у больных с острым инфарктом миокарда независимо от функционального состояния миокарда.

3.2. Органические нитраты

У больных ИБС со стенокардией потенциально полезными считаются следующие фармакологические эффекты органических нитратов:

1) расширение системных вен, артерий и артериол;

2) благоприятное влияние на коронарное кровообращение;

3) частичная компенсация нарушенной функции эндотелия в процессе метаболизма оксида азота за счет возмещения недостатка эндотелиального фактора расслабления.

К органическим нитратам относятся нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат.

Показаниями к назначению нитратов являются купирование приступов стенокардии, длительное лечение ИБС, профилактика приступов стенокардии, в т.ч. после перенесенного инфаркта миокарда, терапия тяжелой хронической сердечной недостаточности (в комбинации с сердечными гликозидами, ингибиторами АПФ и/или диуретиками).

Целью применения нитратов является полное или почти полное устранение приступов стенокардии и возвращение к привычной активности.

По продолжительности действия нитраты делятся на препараты короткого (до 1 ч); умеренно-пролонгированного (от 1 до 6 ч) и пролонгированного (до 24 ч) действия. Клиническая эффективность нитратов при стенокардии напряжения в значительной степени зависит от того, какой препарат, в какой дозе и лекарственной форме используется, а также от схемы его назначения.

Существует спектр нитратов для любой клинической ситуации. Разнообразие лекарственных форм нитратов дает возможность выбрать для больного индивидуальную схему лечения, которая, с одной стороны, позволяет максимально использовать их терапевтические свойства, а с другой — свести к минимуму риск побочных эффектов. Например, препараты короткого действия (нитроглицерин в виде сублингвальных таблеток или в виде аэрозоля) используется для быстрого купирования приступов стенокардии. Изосорбида динитрат в виде спрея также с успехом применяется для купирования приступов стенокардии.

У больных ИБС улучшение систолической функции миокарда при приеме изосорбида динитрата обусловлено его антиишемическим эффектом, благодаря снижению потребности миокарда в кислороде, уменьшению преднагрузки и улучшению перфузии субэндокардиальных отделов миокарда. Нежелательным свойством этого препарата является низкая и непостоянная биодоступность, т.е. полнота попадания в системный кровоток (при приеме внутрь — 20–25%). В настоящее время отдается предпочтение препаратам изосорбида динитрата пролонгированного действия.

Читайте также